王磊
■本报记者 张双虎
近日，国家纳米科学中心研究员王磊团队的两项成果相继完成转让、融资，正式进入临床前研究阶段。
“我们关于乳腺癌治疗的研究进展顺利，在动物实验中看到了显著疗效。另一项针对视网膜病变等眼底新生血管方面的成果正与武汉协和医院展开合作，开发的滴眼液有望解决临床上必须眼球注射给药的问题。”王磊告诉《中国科学报》，“生物医药领域研究成果转移转化的道路漫长且充满挑战，而我们的很多成果正在转化的路上……”
长期关注过程仿生
“很多健康问题最后都能归因于生命体基本单元——细胞，疾病治疗大多是通过调控细胞来实现的。”谈到团队长期进行的过程仿生研究，王磊兴致很高，“比如，我们关于乳腺癌治疗的成果，关于眼底新生血管的治疗方案，关于应对新冠病毒的研究，都是通过‘调控细胞外基质’来完成的。”
王磊告诉《中国科学报》，仿生学通过模仿某种结构来解决问题或实现特殊的功能，只要完成某些结构的模仿就能达到目的。但生物医药领域情况复杂，生命体的新陈代谢或生长变化要求仿生学不仅要模仿某些结构功能，还要关注并解决生命变化带来的问题。“过程仿生学”因此应运而生。
“药物或植入材料要在体内真正发挥作用，必须对生命过程进行过程仿生。”王磊解释说，“比如，我们的牙齿损伤或缺失，最好的处理办法并非补牙和种牙，而是模拟牙齿生长过程，让它自己一点点长出来，这就需要借助过程仿生来完成。”
王磊团队长期关注过程仿生，他们的研究亮点之一是细胞外基质研究。细胞是生命体的基本单元，构成生命体的细胞并非一个个紧密排列，细胞间由一种类似果冻的纤维网络包裹，这个纤维网络被称作细胞外基质。
“如果把细胞比作砖头，细胞外基质就相当于水泥砂浆。水泥砂浆把细胞连接起来，构成了生命的‘高楼大厦’。”王磊说，“对生命的‘高楼大厦’来说，‘砖头’非常重要，但水泥砂浆同样必不可少。”
国家纳米科学中心生物室主任王浩曾提出，生命体将外源性分子引入特定的生理或病理环境，在细胞、组织内进行“自组装”，形成可控的高级有序结构——细胞外基质。细胞外基质“连接”和“包裹”着细胞，因此调控细胞外基质可促使细胞修复或再生，达到治疗疾病的目的。
“我们在很多疾病模型中验证了这种理念的疗效，目前正在向成果转化方面努力。”王磊说。
三次闲聊催生临床转化
因为在生物医药研究领域耕耘很久，王磊认识了很多医生朋友。工作之余，他常和医生朋友闲聊。
2017年底，王磊和北京同仁医院的朋友聊天。这位朋友谈及眼底新生血管疾病面临巨大的临床需求，给王磊留下了很深的印象。
那段时间，王磊团队的仿生细胞外基质治疗效果得到初步验证，正在寻找合适打开49图库免费资料的疾病模型。王磊跟武汉协和医院和上海第六人民医院两位朋友沟通时，两位朋友不约而同地提及眼底新生血管疾病问题。
“三位互不相识的医生几乎同时谈到眼底新生血管的问题，说明这个研究方向有较大的临床需求，这让我萌生了在该领域深挖的念头。”王磊说。
眼底新生血管是中老年人易发疾病，也是老年人致盲的罪魁祸首。它致病原因复杂，多由糖尿病视网膜病变或年龄相关黄斑变性类疾病引起。目前，这类疾病的疗法是向眼球注射药物。
眼内注射药物作用直接、效果显著且副作用相对较小。随着现代医学技术的发展，眼球注射已经成为“标准疗法”。尽管如此，“往眼球上扎针”会让患者产生心理障碍。该疗法一个疗程需要注射12针，但临床数据显示，多数患者在两三次注射后就放弃了治疗。
眼底新生血管会导致眼球炎症、渗漏、水肿，影响透光性，严重时还会导致视力下降甚至失明。王磊团队研究发现，内皮生长因子和内皮生长因子受体结合是导致新生血管快速增长的重要原因。
“如果用一种多肽把内皮生长因子包裹起来，让它和触发病变的受体隔离，理论上就可以更好地抑制新生血管生长。”王磊补充说，“因此，该疾病也能用过程仿生进行治疗。”
一年后，王磊团队在实验室验证了“包裹”理念确实能够解决小鼠眼底新生血管问题。
“实际上，我们除了发表文章，也有临床转化的想法。”重庆医科大学副教授梁洪文当时在王磊团队从事博士后研究，他告诉记者，“因此，我们就设计了用多肽滴眼液方式解决问题的思路。”
筛选优化困难很多
用滴眼液取代眼球注射治疗，想法很美，但难题很多。
通常滴眼液只能浸润眼球表面，要让药物在眼底发挥作用，首先要找到一种具有“渗透”能力的多肽，让它带着药物进入眼底。当时没有这类靶向药物，因此王磊团队必须从零做起。尽管王磊团队拥有高通量多肽库，然而如何在高通量多肽库中获得性能优异的候选多肽，这非常考验眼力和手法。
为筛选出可渗透到眼底的多肽、验证药物能否进入眼底，研究人员尝试了很多分析手段，设计了很多实验，包括配方、成分的配比，实验工作量可想而知。
“在荧光显微镜下操作，可以看到多肽‘珠子’密密麻麻聚在一起，挑选的时候手稍微一抖，可能就挑到其他珠子，因此挑选工作是对耐心和体力的双重挑战。”梁洪文补充说，“我们基本上全天无休无歇地筛选了3个月。虽然困难很多，但还是坚持了下来。”
2020年底，团队用荧光法看到了多肽进入眼底的信号。虽然荧光标记技术具有高信噪比和无损检测的优点，但考虑到其在定量分析方面的局限性，他们决定通过质谱方式检测肽信号。
2021年初，团队又通过质谱法在眼球玻璃体中检测到多肽存在并验证了其疗效。
成果转化的好时候
“科技成果转移转化的链条比较长，其中有很多专业问题，因此一定要‘组团’解决。”谈及成果转化，王磊认为对于科研人员来说，从药学、毒理等知识，到公司管理、注册临床等细节，会面临很多具体问题，一定要和专业人士合作解决问题。因为“真正的需求会从临床中来”，王磊也养成了和企业从业人员、一线医生多沟通的习惯。
“研究要么‘上书架，要么‘上货架’。”王磊说，“我们的研究领域更偏向应用，即使我们不做具体产品，也要跟企业对接、和临床对接。”
王磊认为，一旦选定生物医药研究方向，就不能着急，要保持良好的心态。过去十几年中，王磊团队一直在默默积累，坚持基础研究和应用对接。所幸，在国家纳米科学中心的持续支持下，王磊团队的长期积累近两年开始“爆发”。
2023年，王磊获得国家杰出青年科学基金资助。目前，该团队已申请专利20多项，在《自然-纳米技术》等期刊发表高水平论文近百篇。除两项研究顺利转化外，该团队还有“一大批”转化成果“正在赶来”。
“中国科研领域经过几十年积累，很多方面已经赶上国际先进水平，迎来成果转化的好时候。”王磊说，“我非常幸运，当年到纳米中心，前辈的帮助使我快速融入了纳米生物医学领域。同时，身边有很多年轻的博士、博士后，大家都干劲十足，整体研究氛围很好。周围都是优秀的人，你就会被环境带着往前走。”
发表评论