图片来源：Pixabay■本报见习记者 杜珊妮 记者 冯丽妃
俗话说，一朝被蛇咬，十年怕井绳。一条蛇究竟能有多毒？
据科学家统计，蛇类造成的特异性死亡率在2%左右。其中一些蛇的致死率更高，如眼镜王蛇致死率高达60%，被咬后30分钟得不到救治就会死亡。
然而，一个多世纪以来，治疗蛇毒的方法几乎没有变化。相关抗体不仅提取成本高昂，而且作用有限。现在，2024年诺贝尔化学奖得主、美国西雅图华盛顿大学医学院教授David Baker与丹麦技术大学的Timothy Patrick Jenkins团队，利用人工智能（AI）技术开发出一种可中和致命眼镜蛇毒素的新型蛋白质，有望破解这一困扰医学界的百年难题。相关研究成果1月15日发表于《自然》。
“由于蛇毒每年会夺去数万人的生命，因此解决这一问题十分迫切。”一位审稿人表示，“这项工作是开创性的，在帮助治疗蛇咬伤患者方面开辟了一个全新的研究领域。”
致命蛇毒
蛇咬伤导致的中毒是一个全球性健康问题，尤其在热带和亚热带地区。据世界卫生组织统计，全球每年有180万至270万人受毒蛇咬伤影响，约10万人丧生、30万人永久性残疾。
全球现存蛇类3000多种，其中约600种有毒。尤其蝰蛇科（如蝮蛇）和眼镜蛇科（如环蛇和眼镜蛇）对人类生命构成的威胁最为严重。
蛇毒含有多种复杂的蛋白质和酶，能够迅速造成组织损伤、出血、神经功能障碍甚至死亡。蛇毒中的三指毒素（3FTxs）是一类高致命的神经毒素，通过与受害者体内的烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR澳门免费资料s）结合干扰正常的神经传导，产生一系列病理效应，包括肌肉瘫痪、呼吸衰竭和组织坏死。
一直以来，医学界的治疗手段主要依赖多克隆抗体，后者是从免疫动物，即接种蛇毒抗原的马和羊的血清中提取的。但该方法存在许多问题，如成本高昂、效力有限，以及偏远地区的不可达性。这些抗体还可能产生严重的副作用，如过敏反应和发热，且在对抗某些蛇毒的低免疫原性毒素时效果不佳。
“抗蛇毒血清的安全性和有效性各不相同，必须由训练有素的工作人员在诊所给药，这限制了它们的实用性。”哥斯达黎加大学克洛多米罗·皮卡多研究所的毒素学家Jose Maria Gutierrez说。
对此，中山大学附属第一医院中医内科主治医师张瑜表示，若患者未按医嘱或未经专业人员指导自行使用抗蛇毒血清，可能产生不良反应，如发热、皮疹等。此外，部分人群可能对抗蛇毒血清过敏，因此无法使用。
那么，蛇毒治疗是否存在替代性方法？
游戏改变者
鉴于蛇毒成分的复杂性，Baker与Jenkins团队将重点放在3FTxs上，后者是蛇毒中毒病理生理学的核心问题，难以用动物来源的抗体中和。
研究团队采用深度学习技术，特别是一种名为RFdiffusion的方法设计了全新蛋白质结构。该方法可以让他们从头开始设计蛋白质，而不依赖自然界存在的蛋白质。
基于此，研究团队聚焦设计的蛋白质与3FTxs的β-折叠片之间的相互作用，并利用二级结构和块邻接张量指导RFdiffusion模型，确保设计出的蛋白质与毒素的特定结构域正确配对。通过这种方式，研究团队成功创造出专门针对3FTxs的蛋白质，后者在体外实验中有效中和了3FTx的所有3种亚型。
“这些蛋白质在小鼠身上展现的针对神经毒素的保护效果十分惊人。”Jenkins说。研究结果显示，小鼠存活率为80%至100%，具体取决于剂量、毒素和设计的蛋白质。
不仅如此，研究团队创造的新型蛋白质还具有高稳定性，易于通过微生物发酵策略生产，有望降低成本，提高抗蛇毒疗法的可获得性。“我们的抗蛇毒血清仅利用计算方法就能轻松发现，生产成本低，并且在实验室测试中表现稳定。”Baker说。
这些特点使许多人认为该研究是蛇毒治疗的“游戏改变者”。《自然》审稿人表示，这项研究为解决生物学领域一个非常重要的问题作出了贡献。
药物研发新窗口
2003年，Baker团队成功设计出世界上第一个不存在于自然界的蛋白质Top7。虽然Top7只具有结构而无功能，但这标志着从头设计蛋白质的重大突破。现在，AI从头设计蛋白质成功破解了百年蛇毒治疗难题，也为未来药物研发打开了新窗口。
从头设计蛋白质不依赖于免疫动物，可以使用重组DNA技术制造，从而实现连续稳定的蛋白质供应，且制造成本低，这正是有效解决蛇咬伤的关键。“我们无须进行多轮实验室测试就能找到表现良好的抗蛇毒血清。现在的设计软件非常先进，我们只需测试少量分子即可。”Baker表示。
此外，与大抗体相比，AI设计的高亲和力和特异性结合的蛋白质非常小，能更好地渗透组织，快速中和毒素，避免局部组织损伤或其他致命威胁。
尽管结果令人鼓舞，但研究团队强调，在可预见的未来，传统抗蛇毒血清仍是治疗蛇咬伤的基石。新型抗蛇毒血清可先作为补充剂或强化剂，提升现有疗法的有效性，直到独立的下一代疗法获得批准。
研究团队表示，此次研究中的药物研发方法有助于攻克其他缺乏治疗方案的疾病，如某些病毒感染，并为更多常见疾病研发成本更低的新型药物。
“除了治疗蛇咬伤外，蛋白质设计还有助于简化药物发现过程，特别是在资源有限的环境中。通过降低有效新药的成本、减少资源需求，我们朝着每个人都能得到应有治疗的未来迈出了重要一步。”Baker说。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1038/s41586-024-08393-x
发表评论